Brad Pitt passe sa jeunesse à Springfield, dans le Missouri, avant de décrocher son diplôme de journalisme à l'université de Columbia. Il s'installe alors à Los Angeles et suit des cours d'art dramatique dans l'atelier de Roy London. Son aisance naturelle et son charisme lui ouvrent les portes de la télévision, où il débute dans des séries et téléfilms.
Il débute au cinéma dans Neige sur Beverly Hills (1987) et Happy together (1989). Une chance s'offre alors à lui : William Baldwin ayant renoncé à Thelma et Louise, il hérite en 1991 du rôle bref, mais capital, de l'irrésistible auto-stoppeur qui dévalise Geena Davis. Sous la direction de Robert Redford, il incarne ainsi le frère du héros de Et au milieu coule une rivière (1992), amoureux de la nature et artiste de la pêche au lancer mais promis à une mort prématurée. Il interprète également le fils préféré d'Anthony Hopkins dans Légendes d'automne (1994) d'Edward Zwick, un rôle pour lequel il obtient une nomination aux Golden Globes. Il est enfin la victime à demi consentante et le compagnon d'errance de Tom Cruise dans Entretien avec un vampire (1994) de Neil Jordan.
Par ailleurs, il tente de casser son image de jeune premier romantique et joue le tueur en série crasseux dans Kalifornia (1993), le drogué de True romance (1993) aux cotés de Patricia Arquette et qui tient son scénario de Quentin Tarantino, l'écologiste fou de L'Armée des 12 singes (1995) avec Bruce Willis. Sa quête d'une plus grande complexité, l'amène à des rôles plus sombres : Seven (1995), de David Fincher, qu'il tourne avec sa nouvelle compagne Gwyneth Paltrow, en fait un policier intrépide et déterminé, mais aisément manipulé par un diabolique assassin. Dans Sleepers (1996) de Barry Levinson, il est un jeune et brillant assistant du procureur qui orchestre sa vengeance contre ses anciens gardiens de prison. Puis, face à Harrison Ford, il incarne un terroriste de l'I.R.A. dans Ennemis rapprochés (1997).
Par la suite, Jean-Jacques Annaud l'imagine en Heinrich Harrar, l'alpiniste autrichien dont la vie fut transformée par ses Sept ans au Tibet (1997) et la rencontre du Dalaï-Lama. Ce rôle lui vaut d'être interdit d'entrée en Chine. L'année suivante, Martin Brest lui propose d'incarner la Mort elle-même, face à Anthony Hopkins, dans Rencontre avec Joe Black. Brad Pitt retrouve ensuite David Fincher pour un film très controversé, Fight club (1999) avec Edward Norton, pour lequel son salaire atteint les 20 millions de dollars. Après Snatch (2000) et Spy game (2001), il retrouve Julia Roberts, sa partenaire du Mexicain, dans Ocean's 11 (2001), film qui marque son entrée dans le cercle de Steven Soderbergh et George Clooney, et ses suites Ocean's 12 et Ocean's 13 aux côtés également de Matt Damon. Brad Pitt revient en 2004 sur le devant de la scène cinématographique en tenant le rôle du guerrier Achille dans la fresque épique Troie.
Sur le tournage du film d'action Mr & Mrs Smith (2005), il fait la rencontre d'Angelina Jolie, avec qui il forme désormais l'un des couples les plus médiatisés de la planète. Il n'en oublie toutefois pas sa carrière d'acteur et remporte en 2007 la coupe Volpi du meilleur acteur à Venise pour son interprétation de Jesse James dans L'Assassinat de Jesse James d'Andrew Dominik avec Casey Affleck. Il se distingue ensuite en alternant les genres, de la comédie avec Burn After Reading des frères Coen au fantastique avec L'Etrange histoire de Benjamin Button où il retrouve Cate Blanchett après Babel d'Alejandro González Iñárritu et qui marque sa troisième rencontre avec David Fincher. Attirant décidemment les réalisateurs prestigieux, il se voit confier l'un des rôles principaux du prochain film de Quentin Tarantino, Inglourious Basterds.